S-a născut în Egipt în jurul anului 301. Cu dragoste și sârguință, și-a slujit părinții în bătrânețe, împlinind porunca de a-i onora pe părinți, iar după moartea lor a devenit complet liber de grijile lumești. Sub îndrumarea unui bătrân călugăr experimentat, Macarie a început să treacă prin tăcerea monahală. La început s-a așezat într-un loc pustiu, apoi s-a mutat pe Muntele Nitrian din Pustia Farana.
După ce a trăit trei ani în pustie, a mers la fericitul Antonie cel Mare, părintele monahismului egiptean, și a devenit ucenicul său devotat. Trăind mult timp cu el, la sfatul sfântului s-a retras în Pustia Sket, unde s-a dovedit a fi un călugăr experimentat și matur. Aici a trebuit să se lupte cu demonii, care nu au putut să-l înfrângă, deoarece avea o mare armă – umilința.
Când sfântul a împlinit 40 de ani, a fost hirotonit preot și numit stareț al călugărilor din Pustia Sket. Vizita adesea pe marele Antonie, primind de la el îndrumări. Fericitul Macarie a fost prezent la fericita moarte a lui Antonie și a primit toiagul său, cu care acesta își susținea trupul slăbit. Cu puterea duhului lui Antonie, a săvârșit multe minuni, inclusiv a vorbit cu craniul unui preot păgân.
Datorită mulțimii de oameni care veneau la el, a săpat o peșteră adâncă sub chilie, unde se ascundea de cei care îi tulburau rugăciunile. Fericitul a ajuns la o astfel de îndrăzneală în rugăciune, încât prin rugăciunea sa, Domnul a înviat morții, dar a continuat să păstreze o umilință neobișnuită.
În timpul domniei împăratului Valens, fericitul Macarie cel Mare, împreună cu fericitul Macarie din Alexandria, a fost persecutat de episcopul arian Luca. Ambii bătrâni au fost capturați și trimiși pe o insulă pustie, unde, după ce a vindecat fiica unui preot, păgânii au primit Sfântul Botez. Episcopul arian, aflând despre aceasta, le-a permis bătrânilor să se întoarcă în pustile lor.
Fericitul a petrecut 60 de ani în pustie, petrecându-și timpul în conversație cu Dumnezeu și într-o stare de extaz spiritual. Experiența sa a devenit baza pentru lucrări teologice profunde, dintre care au rămas 50 de discursuri și 7 cuvinte ascetice. Gândul principal în lucrările sale este unirea sufletului cu Dumnezeu.
Fericitul a trăit până la 97 de ani. În ajunul morții sale, i s-au arătat fericiții Antonie și Pahomie, aducându-i vestea bucurătoare despre apropiata sa trecere în fericitele locașuri cerești. A început să se pregătească pentru moarte. După nouă zile, i s-a arătat un Cherub cu mulți Îngeri, iar sufletul său a fost luat la cer, în timp ce demonii aerului stăteau departe și strigau că fericitul Macarie a scăpat de ei.
