Γεννήθηκε στην Αίγυπτο γύρω στο 301. Με αγάπη και επιμέλεια υπηρέτησε τους γονείς του στην ηλικία τους, εκπληρώνοντας την εντολή να τιμά τους γονείς, και μετά τον θάνατό τους, έγινε εντελώς ελεύθερος από τις κοσμικές μέριμνες. Υπό την καθοδήγηση ενός έμπειρου γέροντα μοναχού, ο Μακάριος άρχισε να περνάει την σιωπηλή μοναστική ζωή. Αρχικά εγκαταστάθηκε σε ένα έρημο μέρος, στη συνέχεια μετακόμισε στο βουνό Νιτρίων στην έρημο Φαράν.
Μετά από τρία χρόνια στην έρημο, πήγε στον μακάριο Αντώνιο τον Μέγα, τον πατέρα του αιγυπτιακού μοναχισμού, και έγινε πιστός μαθητής του. Ζώντας μαζί του για μεγάλο χρονικό διάστημα, με τη συμβουλή του αγίου, αποσύρθηκε στην έρημο του Σκίτη, όπου αποδείχθηκε έμπειρος και ώριμος μοναχός. Εδώ έπρεπε να αγωνιστεί με δαίμονες, οι οποίοι δεν μπορούσαν να τον νικήσουν, καθώς είχε ένα μεγάλο όπλο – την ταπεινοφροσύνη.
Όταν ο άγιος έγινε 40 ετών, χειροτονήθηκε ιερέας και διορίστηκε ηγούμενος των μοναχών στην έρημο του Σκίτη. Συχνά επισκεπτόταν τον μεγάλο Αντώνιο, λαμβάνοντας καθοδήγηση από αυτόν. Ο μακάριος Μακάριος ήταν παρών στην μακαρία κοίμηση του Αντωνίου και έλαβε το ραβδί του, με το οποίο στήριζε το αδύνατο σώμα του. Με το πνεύμα του Αντωνίου, έκανε πολλά θαύματα, συμπεριλαμβανομένης της συνομιλίας με το κρανίο ενός ειδωλολάτρη ιερέα.
Λόγω του πλήθους των ανθρώπων που έρχονταν σε αυτόν, έσκαψε μια βαθιά σπηλιά κάτω από το κελί του, όπου κρυβόταν από εκείνους που διατάρασσαν τις προσευχές του. Ο μακάριος έφτασε σε τέτοια τόλμη στην προσευχή, ώστε με την προσευχή του, ο Κύριος ανέστησε τους νεκρούς, αλλά συνέχισε να διατηρεί την ασυνήθιστη ταπεινοφροσύνη.
Κατά την βασιλεία του αυτοκράτορα Βαλέντη, ο μακάριος Μακάριος ο Μέγας, μαζί με τον μακάριο Μακάριο Αλεξανδρείας, υπήρξαν θύματα διωγμού από τον Αριανό επίσκοπο Λουκά. Και οι δύο γέροντες συνελήφθησαν και στάλθηκαν σε μια έρημο νησί, όπου, μετά την θεραπεία της κόρης ενός ιερέα, οι ειδωλολάτρες δέχτηκαν το Άγιο Βάπτισμα. Ο Αριανός επίσκοπος, μαθαίνοντας γι' αυτό, επέτρεψε στους γέροντες να επιστρέψουν στις ερήμους τους.
Ο άγιος πέρασε 60 χρόνια στην έρημο, περνώντας χρόνο σε συνομιλία με τον Θεό και σε κατάσταση πνευματικής έκστασης. Η εμπειρία του έγινε η βάση για βαθιά θεολογικά έργα, από τα οποία παραμένουν 50 λόγοι και 7 ασκητικά λόγια. Η κύρια σκέψη στα έργα του είναι η ένωση της ψυχής με τον Θεό.
Ο μακάριος έζησε μέχρι τα 97 του χρόνια. Στην παραμονή του θανάτου του, του εμφανίστηκαν οι μακάριοι Αντώνιος και Παχώμιος, φέρνοντάς του την χαρμόσυνη είδηση για την επικείμενη μετάβασή του στις μακαρίες ουράνιες κατοικίες. Άρχισε να προετοιμάζεται για τον θάνατο. Εννέα ημέρες αργότερα, του εμφανίστηκε ένας Χερουβείμ με πολλούς Αγγέλους, και η ψυχή του ελήφθη στον ουρανό, ενώ οι αεροί δαίμονες παρέμειναν μακριά και φώναζαν ότι ο μακάριος Μακάριος τους απέφυγε.
