Родио се у Египту око 301. Година. С љубављу и трудом служио је својим родитељима у старости, испуњавајући заповест о почитању родитеља, а после њихове смрти постао је потпуно слободан од светских брига. Под вођством искусног старца монаха, Макарије је почео да прође безмолвно монаштво. Прво се настанио на пустом месту, а затим се преселио на Нитријску гору у Фаранској пустињи.
Након што је живео три године у пустињи, отишао је код блаженог Антонија Великог, оца египатског монаштва, и постао његов одани ученик. Живећи с њим дуго времена, по савету светог, повукао се у Скитску пустињу, где се показао као искусан и зрео монах. Овде је морао да се бори са демонским силама, које нису могле да га победе, јер је имао велико оружје – смирење.
Када је светом било 40 година, рукоположен је у свештенички чин и постављен за игумана монаха у Скитској пустињи. Често је посећивао великог Антонија, примајући од њега савете. Преподобни Макарије је присуствовао блаженој смрти Антонија и добио његову палицу, којом је подржавао своје немоћно тело. С силом духа Антонија, учинио је многа чудеса, укључујући разговор са лобањом паганског свештеника.
Због великог броја народа који су долазили код њега, ископао је дубоку пећину испод своје келије, где се скривао од оних који су нарушавали његову молитву. Преподобни је достигао такву смелост у молитви, да је по његовој молитви Господ васкрсавао мртве, али је при томе наставио да чува необичну смиреност.
У време владавине цара Валента, преподобни Макарије Велики, заједно с преподобним Макаријем Александријским, био је прогањан од стране аријанског епископа Луке. Оба стараца су ухваћена и послата на пустински острво, где су, након исцељења ћерке свештеника, пагани примили Свето Крштење. Аријански епископ, сазнавши за то, дозволио је старцима да се врате у своје пустиње.
Св. је провео 60 година у пустињи, проводећи време у разговору с Богом и у стању духовног усхићења. Његово искуство постало је основа за дубока теолошка дела, од којих је остало 50 беседа и 7 подвижничких речи. Главна мисао у његовим делима је спајање душе с Богом.
Преподобни је доживео 97 година. На дан смрти, појавили су му се преподобни Антоније и Пахомије, доносећи радосну вест о близини његовог преласка у блажене небеске обитељи. Почео је да се припрема за смрт. После девет дана, појавио му се Херувим с многим Анђелима, и његова душа је узета на небо, док су ваздушни демони стајали далеко и вапили да је св. Макарије избегавао њих.
