Макарій народився в Єгипті близько 301 року. З любов'ю та старанням служив своїм батькам у старості, виконуючи заповідь про шанування батьків, а після їхньої смерті став зовсім вільним від житейських турбот. Під керівництвом досвідченого старця-монаха Макарій почав проходити безмовне монашество. Спочатку оселився в пустельному місці, потім переселився на Нітрійську гору в Фаранській пустелі.
Проживши три роки в пустелі, він пішов до блаженного Антонія Великого, батька єгипетського монашества, і став його відданим учнем. Живучи з ним довгий час, за порадою святого, він віддалився в Скитську пустелю, де проявив себе досвідченим і зрілим монахом. Тут йому доводилося боротися з демонами, які не могли перемогти його, оскільки він мав велике зброю – смирення.
Коли святому виповнилося 40 років, його рукоположили в священики і призначили настоятелем монахів у Скитській пустелі. Він часто відвідував великого Антонія, отримуючи від нього настанови. Преподобний Макарій був присутній при блаженній кончині Антонія і отримав його посох, яким той підтримував своє немічне тіло. З силою духа Антонія він творив багато чудес, включаючи розмову з черепом язичницького жреца.
Через безліч людей, які приходили до нього, він викопав під своєю келією глибоку печеру, куди ховався від тих, хто порушував його молитву. Преподобний досяг такої дерзновенності в молитві, що за його молитвою Господь воскрешав померлих, але при цьому продовжував зберігати незвичайне смирення.
У часи правління імператора Валента, преподобний Макарій Великий разом з преподобним Макарієм Олександрійським зазнали переслідувань з боку аріанського єпископа Луки. Обидва старці були схоплені і відправлені на пустельний острів, де язичники, після зцілення дочки жреца, прийняли Святе Хрещення. Аріанський єпископ, дізнавшись про це, дозволив старцям повернутися в свої пустелі.
60 років провів святий у пустелі, проводячи час у бесіді з Богом і в стані духовного захоплення. Його досвід став основою для глибоких богословських творів, з яких залишилося 50 бесід і 7 подвижницьких слів. Основна думка в його творах – з'єднання душі з Богом.
Преподобний дожив до 97 років. Напередодні кончини йому з'явилися преподобні Антоній і Пахомій, повідомивши радісну звістку про близький перехід у блаженні небесні обителі. Він почав готуватися до смерті. Через дев'ять днів йому з'явився Херувим з безліччю Ангелів, і його душа була взята на небо, в той час як повітряні демони стояли здалеку і волали, що святий Макарій уникнув їх.
