Η θαυματουργή εικόνα της Θεοτόκου Μεσονησιώτισσας είναι τοποθετημένη στο Καθολικό της Ιεράς Μονής Αγίου Παύλου.
Η ονομασία της "Μεσονησιώτισσα" ή "Νησιώτισσα" αναφέρεται στο Μοναστήρι της Παναγίας Μεσονησιώτισσας, από το οποίο προέρχεται η εικόνα. Το μοναστήρι αυτό, το οποίο δεν λειτουργεί πια, βρισκόταν στην τοποθεσία «Νήσιον», ανάμεσα στην Έδεσσα και την Άρνισσα. Είχε ιδρυθεί από έναν Σέρβο ηγεμόνα ονόματι Radoslav Hlapen, γύρω στο 1351-1360. Το 1385, οι μοναχοί μεταφέρθηκαν στην Ιερά Μονή Αγίου Παύλου.
Η Παναγία απεικονίζεται ελαφρώς στραμμένη προς τα δεξιά. Κρατάει τον Χριστό με τα δυο της χέρια, ενώ το κεφάλι της έχει ελαφρά κλίση, έτσι ώστε το πρόσωπό της να αγγίζει το πρόσωπο του Θείου Βρέφους. Το πορφυρό της ένδυμα είναι διακοσμημένο με χρυσά αστέρια.
Ο Χριστός ακουμπάει με το δεξί Του χέρι, πάνω στο γόνατό Του, έναν κλειστό πάπυρο, ενώ με το αριστερό κρατάει σφιχτά το ένδυμα της Μητέρας Του. Η εικόνα της Παναγίας και του Χριστού χαρακτηρίζεται από καμπύλες γραμμές που εναλλάσσονται και αλληλοσυμπληρώνονται, δημιουργώντας μια ρυθμική εντύπωση, προσδίδοντας στο έργο απόκοσμη γαλήνη. Η εκφραστικότητά του ολοκληρώνεται με τη θερμή αγκαλιά και τη μελαγχολική έκφραση του προσώπου της Υπεραγίας Θεοτόκου.
Στο χρυσό φόντο της εικόνας, η μόνες επιγραφές που έχουν διασωθεί είναι «Μήτηρ Θεού», γραμμένη με κόκκινους χαρακτήρες, και «Ιησούς Χριστός», δίπλα από το φωτοστέφανο του Θείου Βρέφους.
Όσον αφορά τον εικονογραφικό της τύπο, η εικόνα αντιστοιχεί σε τροποποιημένη εκδοχή της Παναγίας Γλυκοφιλούσας, που γνώρισε ιδιαίτερη άνθιση από το δεύτερο μισό του 14ου αιώνα και συνδέεται στενά με τη θεολογία που περιβάλλει την Υπεραγία Θεοτόκο.
Η μελαγχολική έκφραση του προσώπου της προμηνύει το Θείο Πάθος. Η σταυρική θυσία του Ιησού συμβολίζονται ακόμη από τα ακάλυπτα πόδια του Θείου Βρέφους. Όσον αφορά τα εικονογραφικά χαρακτηριστικά της απεικόνισής του, αυτή τον συνδέει στενά με την έννοια του αμνού. Ο χιτώνας του Χριστού, με το ζωνάρι του και τις δύο κάθετες λωρίδες υφάσματος που ξεκινούν από τους ώμους και κατεβαίνουν προς την πλάτη, τον συνδέουν ακόμη με τον εικονογραφικό τύπο του Αναπεσόντος.
Τα μορφολογικά και υφολογικά χαρακτηριστικά της εικόνας, καθώς και η προέλευσή της από το βυζαντινό μοναστήρι της Έδεσσας, οδηγούν στην χρονολογική τοποθέτησή της στο τρίτο τέταρτο του 14ου αιώνα. Ακόμη, η εικαστική ομοιότητά της με τα έργα της μακεδονικής εικονογραφικής σχολής του δεύτερου μισού του 14ου αιώνα, επιτρέπει την ένταξή της στα έργα ενός εκ των εργαστηρίων που βρίσκονταν στη Βέροια ή στην Καστοριά.
