Γεννήθηκε γύρω στο 1280/1283 στη Θεσσαλονίκη σε ευγενή ορθόδοξη οικογένεια. Σε ηλικία δεκαεπτά ετών, διέφυγε κρυφά στο Άγιον Όρος και εισήλθε στη Μονή Βατοπεδίου, όπου έλαβε μοναχικούς όρκους.
Έγινε μαθητής ενός γέροντα, ο οποίος του πρότεινε να δεχθεί την πνευματική τάξη, αλλά εκείνος αρνήθηκε, επιθυμώντας να αποφύγει τις τιμές. Το 1307, κατά τη διάρκεια των επιθέσεων στο Άγιον Όρος, ο Σάββας έμεινε μόνος και αποφάσισε να κάνει προσκύνημα σε ιερούς τόπους, επισκεπτόμενος πολλά ελληνικά νησιά και την Κύπρο.
Στην Κύπρο, αποδέχθηκε την τρέλα για χάρη του Χριστού, ζώντας σε πλήρη αδιαφορία για τα κοσμικά πράγματα και υπομένοντας ταπεινώσεις. Μια φορά, μετά από ξυλοδαρμό από τους μοναχούς ενός καθολικού μοναστηριού, θεραπεύτηκε από το θεϊκό φως. Παρά τις προσπάθειές του να κρύψει την αγία του κατάσταση, η φήμη του διαδόθηκε και αποφάσισε να κρυφτεί στη Γη των Αγίων.
Στο όρος Σινά, πέρασε δύο χρόνια ως δόκιμος, στη συνέχεια εγκαταστάθηκε σε μια σπηλιά στην Ιορδανική έρημο, όπου συνέχισε τις προσευχές του και αντιμετώπισε δαίμονες. Έλαβε όραμα θεϊκού φωτός, το οποίο ενίσχυσε τη πνευματική του ζωή.
Μετά από τέσσερα χρόνια στην έρημο, επέστρεψε στη μονή του Αγίου Σάββα, όπου συνέχισε τους ασκητικούς αγώνες. Στη συνέχεια ανέλαβε υπακοή σε κοινοτική μονή στις όχθες του Ιορδάνη, όπου οι αρετές του έγιναν γνωστές σε άλλους μοναχούς.
Εμφανίστηκε Άγγελος-Φύλακας, ο οποίος του διέταξε να επιστρέψει στη Βυζαντινή Αυτοκρατορία για να καθοδηγήσει τις ψυχές. Πέρασε χρόνο στην Κρήτη και μετά στην Κωνσταντινούπολη, όπου κρυβόταν από την τιμή. Στη Μονή Βατοπεδίου, γνώρισε τον Άγιο Φιλόθεο, ο οποίος έγινε μαθητής του.
Το 1341, κατά τη διάρκεια του εμφυλίου πολέμου, ο άγιος προσπάθησε να συμφιλιώσει τις αντιμαχόμενες πλευρές, αλλά χωρίς επιτυχία. Πέρασε τα τελευταία έξι χρόνια της ζωής του σε ησυχία στη μονή Χώρα, προσευχόμενος για ειρήνη και παραμένοντας αμετάβλητος στη σιωπή του.
Απεβίωσε ήσυχα μετά το 1347. Το όνομά του απουσίαζε από τα συναξάρια, αλλά η μνήμη του διατηρήθηκε σε χειρόγραφα, καθώς και στο “Βίο” που συνέταξε ο μαθητής του Άγιος Φιλόθεος Κόκκινος. Η μοναστική παράδοση τον ταυτίζει με τον Άγιο Ευδόκιμο, αν και αυτό παραμένει θέμα συζήτησης.
