Γεννήθηκε περίπου το 1383 στη Θεσσαλονίκη σε ευγενή και ευσεβή οικογένεια. Έλαβε εξαιρετική εκπαίδευση και ανέπτυξε αγάπη για την επιστήμη, ιδιαίτερα τη φιλοσοφία και τη θεολογία. Γύρω στο 1401, μετά τον θάνατο της μητέρας του, αποσύρθηκε στο Άγιο Όρος και εγκαταστάθηκε στη Μονή Βατοπεδίου, γινόμενος δόκιμος υπό τον γέροντα Αρμενόπουλο, ο οποίος τον εκάρη μοναχό το 1409. Κατά τη διάρκεια των ετών της υπακοής του, ο Μακάριος απέκτησε πολλές γνώσεις και έγινε πνευματικός ασκητής.
Μετά τον θάνατο του Αρμενόπουλου, έγινε δόκιμος υπό τον ασκητή Δαβίδ, με τον οποίο διατηρούσε φιλικές σχέσεις, συμπεριλαμβανομένης της αλληλογραφίας με τον αυτοκράτορα Μανουήλ Β' Παλαιολόγο. Επισκέφθηκε την πατρίδα του μόνο μία φορά για να τακτοποιήσει κληρονομικά ζητήματα, μετά τα οποία συνέχισε τη ασκητική του ζωή, εμπνεόμενος από τα παραδείγματα των αγίων.
Ήταν θερμός ακόλουθος του ησυχασμού και αξιώθηκε να δει το Θείο Φως. Γύρω στο 1419, πήγε στην Κωνσταντινούπολη με πρόσκληση του αυτοκράτορα, όπου πέρασε δύο χρόνια συζητώντας θεολογικά θέματα. Το 1429, μετά τον θάνατο του Δαβίδ, προσκλήθηκε ξανά στην πρωτεύουσα, όπου αρχικά έζησε στη Μονή Χαρσιανίτη και αργότερα έγινε ηγούμενος της Μονής Παντοκράτορος, αποκαθιστώντας τη δόξα και την πνευματική κατάσταση της.
Ο Μακάριος συμμετείχε ενεργά σε εκκλησιαστικά θέματα, παίζοντας σημαντικό ρόλο στην Τοπική Σύνοδο του 1426-1429. Το 1430, ηγήθηκε αποστολής στον Πάπα Μαρτίνο Ε' στη Ρώμη, υπερασπίζοντας τα ορθόδοξα δόγματα. Ωστόσο, αρρώστησε και δεν μπόρεσε να συνεχίσει τις αποστολές του. Επέστρεψε στην Κωνσταντινούπολη, μόλις αναρρώνοντας από την ασθένειά του.
Απεβίωσε στις 7 Ιανουαρίου 1431 στη Μονή Παντοκράτορος. Ο θάνατός του προκάλεσε βαθιά θλίψη ανάμεσα στον λαό και τον κλήρο. Ο Μακάριος θεωρείται σημαντικός συγγραφέας του 15ου αιώνα, αφήνοντας πλούσια κληρονομιά αγιογραφικών και δογματικών έργων, υπερασπίζοντας την Ορθοδοξία και καλώντας σε αληθινή ασκητική ζωή.
