Γεννήθηκε το 295 μ.Χ. στην Αλεξάνδρεια. Μέχρι την ηλικία των σαράντα ετών ασχολήθηκε με το εμπόριο, έπειτα δέχθηκε το Άγιο Βάπτισμα και αποσύρθηκε στην έρημο. Αργότερα, χειροτονήθηκε πρεσβύτερος και διορίστηκε ηγούμενος της μονής "Κελλία" στην αιγυπτιακή έρημο. Ήταν φίλος του αγίου Μακαρίου του Αιγυπτιακού και, μαζί του, εξορίστηκε από την πατρίδα του.
Μια φορά, ενώ διέσχιζαν τον Νείλο, συνάντησαν δύο τριβούνους που επαίνεσαν τη ταπεινή τους ζωή. Ο άγιος Μακάριος Αλεξανδρείας απάντησε ότι πράγματι περιφρονούν τον κόσμο, αλλά ο κόσμος γελάει μαζί τους. Ένας από τους τριβούνους, ακούγοντας αυτό, απαρνήθηκε τον πλούτο του και διάλεξε τη ζωή του ερημίτη.
Ο άγιος Μακάριος, αυξάνοντας τους ασκητικούς του αγώνες, δεν έτρωγε ούτε ψωμί ούτε χυλό, εκτός από σκληρό σιτάρι ή σπόρους που είχαν μουλιάσει σε νερό, και ζούσε έτσι για επτά χρόνια. Στη συνέχεια, για τρία χρόνια, έτρωγε ένα μικρό κομμάτι ψωμιού και έπινε νερό. Αγωνιζόταν επίσης κατά του ύπνου, αλλά αναγνώριζε ότι η ανθρώπινη φύση απαιτεί ξεκούραση.
Όταν τον πείραξε ο δαίμονας της πορνείας, κάθισε γυμνός στα βάλτα για έξι μήνες, εκθέτοντας τον εαυτό του στα τσιμπήματα των κουνουπιών. Όταν επέστρεψε στο κελί του, οι μαθητές του δεν τον αναγνώρισαν αμέσως από τη φωνή του.
Κρύβοντας τον εαυτό του κάτω από κοσμικά ρούχα, δεν γεύτηκε ψωμί ή νερό καθ' όλη τη διάρκεια της Αγίας Τεσσαρακοστής, εκτός από μια μικρή ποσότητα ξηρών φύλλων λάχανου τις Κυριακές, για να μην πέσει στην αμαρτία της υπερηφάνειας. Τη νύχτα, εργαζόταν και προσευχόταν ακατάπαυστα, χωρίς να μιλάει με άλλους.
Ο άγιος Μακάριος απέκτησε το χάρισμα των θαυμάτων και της διάκρισης, βλέποντας πώς οι δαίμονες κορόιδευαν μερικούς μοναχούς κατά τη διάρκεια της εκκλησιαστικής ψαλμωδίας. Επίσης, διηγήθηκε πώς ένας από τους ασκητές, ο άγιος Μάρκος, κοινωνούσε τα Άγια Μυστήρια από τα χέρια Αγγέλων, ενώ οι αμελείς αδελφοί έπαιρναν αντί για το Σώμα του Χριστού καυτές κάρβουνα.
Ο άγιος έγινε γνωστός για πολλά θαύματα θεραπείας των ασθενών και των κατεχόμενων από δαίμονες. Μετά από πολλούς κόπους και αγώνες, απεβίωσε στον Κύριο γύρω στο 394–395, έχοντας ζήσει εκατό χρόνια. Ο άγιος Μακάριος ήταν επίσης εκκλησιαστικός συγγραφέας, το έργο του περιλαμβάνει το "Λόγο για την Έξοδο της Ψυχής" και τον μοναστικό κανόνα σε 30 κεφάλαια.
