Ο Άγιος Γεννάδιος, κατά το άγιο βάπτισμα Γρηγόριος, ήταν ο μοναδικός γιος του μπογιάρου Ιωάννη και της συζύγου του Ελένης, που ζούσαν στη Λιθουανία. Από μικρός αγαπούσε την εκκλησία και παρέμενε συνεχώς ανάμεσα στους κληρικούς, γεγονός που δυσαρεστούσε τους γονείς του. Απομακρυνόμενος από αυτούς, αφαίρεσε το φωτεινό του ένδυμα και το έδωσε στους φτωχούς, υιοθετώντας την εμφάνιση του περιπλανώμενου.
Φτάνοντας στη Μόσχα, βρήκε φίλο τον Θεόδωρο και μαζί πήγαν στη Μεγάλη Νόβγκοροντ και έπειτα στον Άγιο Αλέξανδρο Σβίρσκι, ζητώντας να γίνουν μοναχοί. Ο Άγιος Αλέξανδρος προφήτευσε στον Γεννάδιο ότι θα γίνει ποιμένας των λογικών προβάτων και διδάσκαλος των μοναχών, και τον καθοδήγησε στον Άγιο Κορνήλιο Κομέλ.
Στην Ιερά Μονή Κομέλ, ο Γεννάδιος μοναχίστηκε και πήρε το όνομα Γεννάδιος. Εργαζόταν με ζήλο στις προσευχές και τις μοναστικές υπηρεσίες, παρά την δυσαρέσκεια της αδελφότητας. Ο Άγιος Κορνήλιος, βλέποντας αυτό, τον ενίσχυε στην υπομονή.
Μετά την αποχώρηση του Κορνηλίου προς την περιοχή του Κοστρομά, ο Γεννάδιος συνέχισε να αγωνίζεται στην προσευχή και την εργασία, χτίζοντας μια εκκλησία στο όνομα της Μεταμορφώσεως του Κυρίου και μια δεύτερη εκκλησία στο όνομα του Αγίου Σεργίου του Ραδονέζ. Έδινε παράδειγμα ταπεινότητας και υπομονής στην αδελφότητα, εργαζόμενος σε διάφορες μοναστικές υπηρεσίες.
Ο Γεννάδιος έκανε πολλά θαύματα, συμπεριλαμβανομένων θεραπειών και προφητειών. Προφήτευσε ότι η κόρη της μπογιάρας Ιουλιανής θα γίνει βασίλισσα, κάτι που πραγματοποιήθηκε με την Αναστασία Ρομανόβνα, την πρώτη σύζυγο του Ιβάν Βασιλείεβιτς του Τρομερού. Ο Άγιος επίσης θεράπευε τους ασθενείς και βοηθούσε τους πάσχοντες.
Εκοιμήθη στις 23 Ιανουαρίου 1565, μετά από σύντομη ασθένεια. Τα λείψανά του ανακαλύφθηκαν το 1644 κατά την κατασκευή νέας εκκλησίας, όπου βρέθηκε το άφθαρτο σώμα του αγίου.
