Свети Генадије, у светом крштењу Григорије, био је једини син бојара Ивана и његове жене Јелене, који су живели у Литванији. Од малих ногу волео је цркву и стално боравио међу црквеним клиром, што је изазивало незадовољство родитеља. Оставивши их, скинуо је светлу одећу и дао је сиромасима, прихвативши изглед путника.
Досегнувши Москву, нашао је друга Теодора, и заједно су отишли у Велики Новгород, а затим код преподобног Александра Свирског, тражећи пострижење. Преподобни Александар је предсказао Генадију да ће постати пастир разумним овцама и учитељ монаха, и упутио га преподобном Корнилију Комелском.
У Комелској пустињи, Генадије је пострижен у монаштво и добио име Генадије. Педантно је радио у молитвама и манастирским службама, упркос незадовољству братства. Преподобни Корнилий, видећи то, укрепљивао га је у трпљењу.
Након одласка Корнилија у костромске крајеве, Генадије је наставио да се подвизава у молитви и раду, градећи цркву у име Преображења Господњег и другу цркву у име преподобног Сергија Радоњешког. Дао је братству пример смирења и трпљења, радећи у различитим манастирским службама.
Генадије је чинио многа чудеса, укључујући исцељења и пророштва. Предсказао је да ће ћерка бојарке Јулијане постати краљица, што се испунило са Анастасијом Романовном, првом супругом Ивана Васиљевича Грозног. Преподобни је такође исцељивао болесне и помагао страдалима.
Упокојио се 23. јануара 1565. године после кратке болести. Његове мошти су откривене 1644. године током изградње нове цркве, где је пронађено нетљено тело светитеља.
